La recherche de facteurs étiologiques repose sur des méthodes épidémiologiques bien réglées. Les principaux modèles d'observation sont l'enquête de cohorte (contemporaine ou historique) et l'enquête cas-témoins (en population générale ou au sein d'une cohorte). L'application de ces modèles à l'étude de facteurs pour lesquelles un effet faible est attendu soulève des difficultés qui peuvent être considérables. Elle impose une évaluation très précise de l'exposition au facteur étudié (souvent pendant de très longues périodes pouvant atteindre plusieurs décennies), la prise en compte de facteurs de confusion qui peuvent être nombreux notamment en milieu professionnel, et la mise en place d'enquêtes où l'effectif des sujets observés est habituellement très élevé.