La dépression mixte correspond à un syndrome dépressif avec des éléments d’activation psychomotrice de la lignée hypomaniaque. Cette situation pathologique reste mal connue des cliniciens alors qu’elle est présente chez 10 à 20 % des patients dépressifs. Sa faible reconnaissance a été probablement liée à l’absence de ce concept dans les classifications internationales. Le DSM-5 a proposé une refonte de la définition des états mixtes, dépassant une conception particulièrement restrictive dans le DSM-IV. Des « caractéristiques mixtes » peuvent servir de spécificateur pour un épisode de trouble de l’humeur, dépressif ou maniaque. La dépression avec caractéristique mixte est définie par la présence de trois symptômes de la lignée maniaque associée à la dépression, hors agitation, distractibilité ou irritabilité. L’approche proposée par le DSM-5 manque de cohérence clinique et est finalement assez difficile à appliquer. Surtout elle ne permet pas d’identifier la majorité des dépressions mixtes. En effet les formes les plus fréquentes bien décrites dans les travaux de Koukopoulos ou Bennazzi se caractérisent par des symptômes hypomanes peu spécifiques comme l’irritabilité et l’agitation psychomotrice (ou parfois surtout l’absence de ralentissement psychomoteur) et des symptômes hypomanes limités à l’activation psychique qui s’exprime notamment à travers la tachypsychie subjective (avec des caractéristiques phénoménologiques différentes de celle de l’hypomanie) et la pression du discours. Les patients avec une dépression mixte sont particulièrement à risque de conduites suicidaires, d’abus de substances mais surtout de résistance thérapeutique car, même si on manque d’essais cliniques à leur sujet, ces patients non seulement nécessitent la prescription de thymorégulateurs mais aussi le plus souvent un arrêt des antidépresseurs qui ont souvent induit le caractère mixte de la dépression.