Le lithium est utilisé en psychiatrie depuis plus d’un demi siècle mais son mode d’action reste encore largement obscur. Il a été montré parmi de nombreux autres effets que le lithium est capable d’inhiber directement une enzyme, la Glycogen synthase kinase-3. L’équipe de Beaulieu et Caron [1] a découvert que GSK-3 pouvait être inhibée par d’autres mécanismes faisant intervenir la kinase Akt. Ces mécanismes complexes altèrent, entre autres, les effets de la dopamine dans le cerveau. Ces recherches suggèrent qu’une meilleure compréhension des mécanismes neuronaux à l’origine des effets thérapeutiques du lithium permettrait le développement de nouveaux médicaments « stabilisateurs de l’humeur », plus sélectifs et présentant moins d’effets secondaires. L’efficacité des sels de lithium dans le trouble bipolaire a été démontrée avec une spécificité dans la prévention du risque suicidaire qui en fait une molécule remarquable [2]. Son action retardée dans le traitement de l’épisode maniaque et une moindre efficacité chez certains patients comme dans les états mixtes constituent aussi des limites à sa prescription. En dehors du risque tératogène, le traitement au long cours peut être associé à des troubles du métabolisme phosphocalcique et à des complications rénales (diabète insipide et néphropathie interstitielle). Celles-ci peuvent être un frein à la prescription alors que des mesures simples de dépistage et une bonne coopération avec le néphrologue permettent de les prévenir [3]. Des travaux récents [4], apportent un éclairage nouveau sur la réalité de la tolérance du lithium avec des recommandations simples pour la surveillance d’une lithothérapie au long cours améliorant la valence bénéfice risque de cette prescription. Aujourd’hui avec une offre croissante de nouvelles molécules dans le traitement du trouble bipolaire et une multiplication des recommandations internationales il est utile de repositionner la prescription des sels de lithium.